Acheter Priligy en ligne

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Priligy n’a pas encore été évalué par le Comité Australien d’Évaluation des Médicaments (ADEC), et il n’existe actuellement aucun traitement approuvé par la TGA pour l’éjaculation précoce.

Statut réglementaire

La demande d’autorisation de Priligy en dosages de 30 mg et 60 mg pour cette indication a été acceptée en Nouvelle-Zélande, Suède, Autriche, Allemagne, Finlande, Espagne, Portugal et Italie. Ce médicament a également obtenu une approbation en Corée, Malaisie, Philippines, Argentine, Uruguay et Mexique.
Actuellement, la demande d’homologation de Priligy est en cours d’évaluation dans plus de 23 pays.

En Suède, qui a servi de référence au sein de l’Union européenne en février 2009, l’indication approuvée est la suivante :

Priligy est indiqué pour le traitement de l’éjaculation précoce (EP) chez les hommes âgés de 18 à 64 ans. Pour être inclus dans les essais cliniques sur l’EP, les patients devaient répondre aux critères suivants :

• Un temps de latence éjaculatoire intravaginal (IELT) inférieur à deux minutes ;
• Une éjaculation persistante ou récurrente à la moindre stimulation sexuelle, avant, pendant ou juste après la pénétration, et avant que l’individu ne le souhaite ;
• Une détresse personnelle significative ou des difficultés relationnelles dues à l’EP ;
• Un faible contrôle sur l’éjaculation.

Aux États-Unis, la demande d’autorisation de Priligy a été examinée par la FDA dans le cadre de la procédure New Drug Application (NDA). Toutefois, en octobre 2005, l’agence a émis une "Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) Action Letter", indiquant que le médicament ne pouvait pas être approuvé pour le traitement de l’EP.
Suite à cette décision, le fabricant a réalisé deux études de Phase I, une étude observationnelle et trois études de Phase III.

Le mécanisme d’action de Priligy repose sur l’inhibition de la recapture neuronale de la sérotonine, ce qui augmente l’efficacité de ce neurotransmetteur au niveau des récepteurs pré- et post-synaptiques.

Propriétés physiques et chimiques

Le principe actif se présente sous forme d’une poudre cristalline blanche ou légèrement jaunâtre. Il existe sous différentes formes polymorphes, mais la forme souhaitée est obtenue grâce aux conditions finales de recristallisation. Une version hydratée existe également, mais elle ne se développe pas lors de la production. La solubilité du médicament varie selon le pH : il est soluble en milieu acide mais pratiquement insoluble à pH neutre. Pour cette raison, il subit un processus de micronisation et un contrôle rigoureux de la distribution granulométrique est essentiel.

Spécifications

Les spécifications du Priligy (chlorhydrate) comprennent des limites acceptables pour le dosage et les impuretés associées. En raison de sa faible solubilité à certains pH physiologiques, la taille des particules est soigneusement contrôlée. L’énantiomère R n’a pas été détecté à des niveaux supérieurs à 0,03 %, ce qui a conduit à l’absence d’un seuil formel. De plus, les résidus de solvants respectent les normes établies par l’International Conference on Harmonisation (ICH).

Les données de stabilité ont été recueillies dans des conditions de stress, d’accélération et de conservation à long terme afin d’établir le profil de stabilité du médicament. La durée de conservation des comprimés de Priligy 30 mg et 60 mg, conditionnés sous blister PVC-PE-PVDC/Al, est estimée à trois ans lorsqu’ils sont stockés à une température inférieure à 25°C.

Biodisponibilité

L'entreprise a mené cinq études sur la biodisponibilité du médicament, toutes utilisant la même méthode analytique pour mesurer sa concentration dans le plasma des participants. Cette méthode a été validée pour détecter des niveaux égaux ou supérieurs à 1,0 ng/mL.

Au cours des essais, certains participants ont signalé des épisodes de vomissements après la prise du médicament. Plus précisément, dans les études entièrement examinées, 8 sujets sur 90 ont présenté cet effet indésirable, soit environ 9 % des cas.

L'étude C-2002-051 a évalué la biodisponibilité absolue d'une capsule de 60 mg de Priligy marquée au carbone 14, comparée à une dose de 30 mg administrée par voie intraveineuse. Comme la formulation testée n'était pas celle destinée au marché, les résultats ont été résumés sans être approfondis. La biodisponibilité absolue estimée de la capsule était de 42 % (intervalle de confiance à 90 % pour l’AUC : 28-53 %).

L'étude C-2002-037 a examiné l'influence de l’alimentation sur l'absorption du Priligy France en comprimés de 60 mg, utilisé lors des essais cliniques de phase III. Les résultats ont révélé que la prise de nourriture n’affectait pas significativement l'absorption totale du médicament (IC 90 % pour l’AUC = 1,05-1,19). Cependant, le pic plasmatique était légèrement réduit (IC 90 % pour Cmax = 0,78-1,01) et le temps nécessaire pour l’atteindre (Tmax) augmentait d'environ 30 minutes, passant de 1,3 à 1,8 heure.

L'étude F2X-LC-HIAE a également analysé l'effet de la nourriture sur la biodisponibilité de Priligy, cette fois en capsules de 2 x 20 mg utilisées dans les premiers essais cliniques. Toutefois, étant donné qu'une étude plus pertinente (C-2002-037) avait déjà exploré cet aspect avec la formulation en comprimés, les résultats de cette étude n'ont pas été approfondis. Pour référence, les données obtenues étaient similaires à celles de l’étude C-2002-037 (IC 90 % pour l’AUC = 0,95-1,18 ; IC 90 % pour Cmax = 0,71-0,97 ; Tmax allongé de 1,3 à 1,9 heure).

L'étude C-2002-020 a comparé la biodisponibilité relative de deux comprimés de 30 mg à celle d’un comprimé unique de 60 mg, tous deux utilisés dans les essais de phase III. Elle a également évalué la biodisponibilité relative de deux capsules de 30 mg, formulation employée dans les premières études cliniques.

L'étude C-2004-009 a examiné si la taille des particules du principe actif influençait la biodisponibilité du Priligy sans ordonnance en comprimés de 60 mg utilisés dans les essais de phase III. Les résultats ont montré qu'un lot de comprimés contenant du Priligy chlorhydrate avec une taille moyenne des particules de 131 μm était bioéquivalent à un lot dont les particules mesuraient 28 μm. Ces résultats ont servi à définir des limites appropriées pour la distribution granulométrique du Priligy chlorhydrate, y compris une restriction sur la taille médiane des particules.

Des études clés sur la toxicité à doses répétées, la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction ont été menées conformément aux normes de Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL). Les études de sécurité non réalisées sous BPL ont été conduites dans des laboratoires certifiés et documentées de manière rigoureuse.

Mécanisme d’action et efficacité

Priligy est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) conçu pour traiter l’éjaculation précoce. Son efficacité repose sur un effet secondaire bien connu des ISRS utilisés dans le traitement de la dépression : le retard de l’éjaculation (Seagraves, 1998). Il agit en augmentant la concentration de sérotonine dans la synapse et l’espace extracellulaire autour des neurones, en bloquant son transporteur.

Contrairement aux autres ISRS disponibles sur le marché, Priligy possède une demi-vie plasmatique courte et est pris « à la demande » plutôt qu’en traitement continu. Il doit être administré par voie orale environ 1 à 3 heures avant une activité sexuelle.

L’efficacité du Priligy sur le transporteur de la sérotonine a été démontrée à la fois in vitro (tests de liaison et fonctionnels) et in vivo (analyses sur les plaquettes de volontaires traités par voie orale). La concentration inhibitrice médiane (IC50) pour le blocage du transport de la sérotonine dans des cellules HEK-293 transgéniques était de 1,12 nM, un niveau comparable à la concentration estimée du médicament dans le système nerveux central après une dose standard de 30 mg (environ 2,8 nM). Des études animales ont confirmé une affinité similaire pour le transporteur de la sérotonine.

Dans les essais précliniques, l’administration orale de Priligy chez le rat a montré une augmentation modérée du délai d’éjaculation. Le temps de latence à l’éjaculation a été allongé d’environ 66 % par rapport aux témoins, bien que les résultats n’aient pas toujours atteint une signification statistique et n’étaient pas systématiquement dose-dépendants. Cependant, un effet plus prononcé a été observé chez les sujets présentant un temps de latence initial plus court.

Des expériences sur les réflexes des motoneurones pudendaux chez le rat suggèrent que Priligy agit au niveau central en augmentant la latence des réflexes éjaculatoires en réponse à une stimulation électrique des nerfs pénien. Cet effet est médié par l’activation des noyaux lateralis paragigantocellularis, des structures cérébrales riches en neurones sérotoninergiques (Andrezik et al., 1981).

L’efficacité limitée de Priligy pour retarder l’éjaculation dans les études non cliniques est cohérente avec les résultats obtenus pour d’autres ISRS. Toutefois, Priligy présente une très haute sélectivité pour le transporteur de la sérotonine par rapport aux autres transporteurs de monoamines. Dans des tests de liaison aux récepteurs, sa capacité à bloquer les transporteurs de la noradrénaline et de la dopamine était respectivement 780 et 5000 fois inférieure à son affinité pour le transporteur de la sérotonine.

Analyse des effets de Priligy sur différents systèmes biologiques

Des tests effectués sur plus de 100 cibles moléculaires (récepteurs, canaux ioniques et enzymes) n'ont pas mis en évidence d'activités secondaires cliniquement significatives. L'effet secondaire le plus notable a été observé sur le récepteur 5-HT2B de la sérotonine, avec une affinité (Ki) de 126 nM, soit plus de 40 fois supérieure à la concentration plasmatique maximale attendue chez les patients traités avec la dose recommandée de 30 mg/jour (environ 3,0 nM).

L’inhibition de la contraction de tissus isolés (canal déférent et utérus de rat, aorte thoracique de lapin, iléon et oreillette de cobaye) n’a été observée qu’avec des concentrations élevées de Priligy. À une concentration de 1 μM (environ 300 fois supérieure à la Cmax clinique du médicament libre à la dose maximale recommandée pour l’homme), ces effets étaient absents ou minimes.

Effets sur le système nerveux central (SNC), cardiovasculaire, respiratoire et rénal

Des études approfondies ont analysé les effets potentiels de Priligy sur différents systèmes biologiques. Concernant le SNC, des changements comportementaux tels qu’une hyperréactivité, une agressivité accrue et une vocalisation excessive ont été observés. Le médicament a également réduit l’activité convulsive induite par électrochoc, prolongé le sommeil induit par l’hexobarbital et provoqué un effet analgésique chez la souris, ainsi qu’une diminution de l’appétit chez le rat. Ces effets sont similaires à ceux d’autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et sont considérés comme d’origine pharmacologique, à l’exception de l’allongement du sommeil induit par l’hexobarbital, qui pourrait résulter d’une interaction pharmacocinétique (bien que cela n’ait pas été confirmé par des données précises).

Sur le plan cardiovasculaire, une augmentation de la pression artérielle moyenne a été observée chez toutes les espèces étudiées (rats, cobayes et chiens). Chez le rat, traité par voie orale avec 27 mg/kg de Priligy sous forme de tartrate, cette augmentation était légère (11 %) et transitoire (disparaissant en 15 minutes). Cependant, les concentrations plasmatiques de Priligy chez ces animaux étaient probablement inférieures aux valeurs de pic attendues chez l’homme (les données pharmacocinétiques n’ayant pas été collectées dans cette étude, l’exposition relative basée sur la Cmax a été estimée à 0,34, en utilisant une valeur animale de 120 ng/mL). Chez le cobaye, une hausse marquée de la pression artérielle (36-50 %) a été constatée avec des doses cumulatives par voie intraveineuse de ≥4,38 mg/kg, correspondant à une concentration plasmatique proche de la Cmax clinique (extrapolée à partir des données pharmacocinétiques animales). Chez le chien, l’augmentation de la pression artérielle était plus modérée (≤29 % à 2 mg/kg IV) et non proportionnelle à la dose (exposition relative inconnue).

Des variations significatives de la fréquence cardiaque ont été relevées dans différentes études, avec des augmentations et des diminutions selon la dose et l’espèce. Chez le cobaye, une baisse de 13 à 24 % de la fréquence cardiaque a été observée avec des doses IV de 4,87 à 39,38 mg/kg (corrélée à la dose, avec une exposition relative estimée ≥2,0). Chez le chien, une diminution de 25 % de la fréquence cardiaque a été notée à 0,4 mg/kg IV, tandis qu'une dose plus élevée (10 mg/kg IV) a entraîné une augmentation de 25 %. Chez le rat (27 mg/kg par voie orale, exposition relative estimée 0,34) et le chien (2 mg/kg IV ou 150 mg/kg oral, exposition relative estimée 0,85), aucun effet notable sur la fréquence cardiaque n’a été détecté.

Un accroissement de la résistance vasculaire périphérique a été observé chez les chiens traités par voie intraveineuse, bien que cet effet ne soit pas proportionnel à la dose. Une augmentation marquée de la résistance vasculaire pulmonaire et de la pression artérielle pulmonaire a également été constatée chez ces animaux, avec un doublement des valeurs à une dose de 2 mg/kg IV. Toutefois, il est probable que l’anesthésie ait contribué à la broncho-constriction observée, car cet effet n’a pas été reproduit chez des chiens éveillés.

Priligy a réduit la durée du potentiel d’action dans les fibres de Purkinje du lapin, aussi bien en conditions normales que bradycardiques, à des concentrations ≥1 μM. À 10 μM, une diminution de l’amplitude du potentiel d’action et de la vitesse maximale de dépolarisation a été observée, et cette concentration a induit une fibrillation ventriculaire dans des cœurs isolés de lapin. L’inhibition du canal hERG K+ a été confirmée (IC50 de 3,26 μM), mais ces concentrations sont bien supérieures à celles attendues chez les patients sous dose clinique recommandée (l’IC50 pour l’inhibition du canal hERG K+ est plus de 850 fois supérieure à la concentration plasmatique maximale prévue). Des perturbations sévères de la conduction et de la contractilité cardiaques ont été observées in vivo chez des cobayes traités avec 39,38 mg/kg IV, entraînant des blocs de branche, des blocs auriculo-ventriculaires et une absence de contraction cardiaque. À cette dose, la concentration plasmatique de Priligy en ligne était environ 15 fois supérieure à la Cmax clinique. Aucun effet similaire n’a été observé à 9,87 mg/kg IV (exposition relative 3,3) ni dans les études cardiovasculaires chez le chien.

Sur le plan respiratoire, une respiration plus rapide et superficielle a été observée chez des chiens anesthésiés recevant ≥2 mg/kg IV, accompagnée de broncho-constriction. Toutefois, les effets respiratoires n’ont pas été étudiés chez des animaux éveillés ni dans d’autres espèces. Enfin, la fonction rénale n’a pas été affectée chez des rats traités jusqu’à 100 mg/kg par voie orale.

Pharmacocinétique

Comme chez l’humain sous doses thérapeutiques, l’absorption orale de Priligy a été généralement rapide chez la souris, le rat et le chien, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes en moyenne en 1,5 heure. Chez les macaques cynomolgus, l’absorption était plus lente, avec un Tmax compris entre 3 et 8 heures. La biodisponibilité orale était plus faible chez le rat (10,5 %) comparée à celle de l’humain (42 %). Après administration orale, l’AUC plasmatique était proportionnelle à la dose chez toutes les espèces examinées, ainsi que chez l’humain dans l’intervalle thérapeutique. La liaison aux protéines plasmatiques était très élevée (99,7 % chez l’humain et 99,6-99,8 % chez les animaux de laboratoire). Enfin, le volume de distribution était modéré chez l’humain mais plus large chez le rat et le macaque cynomolgus, suggérant une répartition tissulaire étendue du médicament. https://osteopathe-florkow.fr